Auslöser für Resistenz gegen Krebs-Immuntherapie entdeckt

Zürich – Mit der Krebs-Immuntherapie wird das körpereigene Abwehrsystem gegen die Tumorzellen aktiviert. Bei den meisten Patienten werden die Krebszellen jedoch resistent gegen die ver­wendeten Medikamente. Für die Entwicklung dieser Resistenz ist ein epigenetisches Kontroll­protein zentral, wie Forschende der Universität Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich am Beispiel des Hautkrebses zeigen.

Krebs ist weltweit die zweithäufigste Todesursache. Bis vor Kurzem waren die Heilungschancen für Patienten mit einer metastatischen Krebserkrankung gering. Denn die Ableger des ursprünglichen Tumors in verschiedenen Organen können chirurgisch oder durch Radiotherapie meist schlecht oder gar nicht beseitigt werden. Ebenso ist die Chemotherapie durch ihre schädlichen Nebenwir­kungen limitiert. Seit einigen Jahren kommen Krebs-Immuntherapien zum Einsatz, die bei Patien­tinnen und Patienten mit gewissen metastasierenden Tumoren eine gute Wirkung zeigen. Diese Immuntherapien, auch Checkpoint-Inhibitoren genannt, erlauben es dem körpereigenen Abwehr­system, die Krebszellen besser zu erkennen und zu zerstören. Das Problem ist, dass die Krebszel­len mit der Zeit resistent gegenüber der ausgelösten Immunantwort werden. Nun haben Forschen­de der Universität Zürich und des UniversitätsSpitals Zürich einen Mechanismus entdeckt, der zent­ral ist bei der Entstehung dieser Resistenz.

Immunzellen erkennen resistente Krebszellen nicht
Ihre Resistenz entwickeln Krebszellen, indem sie diejenigen Merkmale herunterregulieren, dank derer die Immunzellen sie erkennen. Dazu gehört die Antigenpräsentation mittels sogenannten MHC-Klasse-I-Molekülen. Diese präsentieren tumorspezifische Strukturen auf der Zelloberfläche, so dass sie für die Abwehrzellen sichtbar werden. Zudem produzieren Krebszellen spezifische Im­munmoleküle und lösen immunhemmende Prozesse aus. Das Zusammenspiel dieser Veränderun­gen macht die Krebszellen für die Immunzellen quasi unsichtbar, wodurch die Immuntherapie un­wirksam wird. «Die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, waren bislang je­doch mehrheitlich unbekannt», sagt Lukas Sommer, Professor für Anatomie an der Universität Zü­rich.

Bessere Wirkung durch Blockieren des Kontrollproteins
Das Team unter der Leitung von Onur Boyman, Direktor der Klinik für Immunologie am UniversitätsSpital Zürich, hat nun entdeckt, dass das epigenetische Kontrollprotein Ezh2 eine zentrale Rolle darin spielt, wie Krebszellen diese Resistenz entwickeln. Die Forschenden zeigen im Tiermodell, dass bei der Behandlung des schwarzen Hautkrebses mit Checkpoint-Inhibitoren oder mit dem immunstimulierenden Medikament Interleukin-2 die Tumormasse zu Beginn zwar abnimmt. Doch mit der Zeit produzieren die Hautkrebszellen vermehrt Ezh2. Dadurch werden die antigenpräsen­tierenden MHC-Moleküle sowie die hautkrebsspezifischen Antigene unterdrückt, gleichzeitig erhöht sich die Aktivität von immunhemmenden Molekülen, welche die Abwehrzellen bremsen. Die Hautkrebszellen werden somit für das Immunsystem quasi unsichtbar und vermehren sich erneut un­kontrolliert. «Sobald wir die Aktivität des epigenetischen Regulators Ezh2 mit einem pharmakologi­schen Hemmstoff blockierten, wirkten die Immuntherapien besser. Die Tumormasse schrumpfte stärker und die krebsfreie Zeitspanne verlängerte sich», schliesst Onur Boyman.

Literatur:
Daniel Zingg, Natalia Arenas-Ramirez, Dilara Sahin, Rodney A. Rosalia, Ana T. Antunes, Jessica Haeusel, Lukas Sommer, and Onur Boyman. The histone methyltransferase Ezh2 controls mecha­nisms of adaptive resistance to tumor immunotherapy. Cell Reports. July 25, 2017. DOI:
10.1016/j.celrep.2017.07.007

Förderung
Diese Forschungsarbeit entstand in einer Zusammenarbeit im Rahmen des Universitären For­schungsschwerpunkts «Translationale Krebsforschung» der Forscherteams von Prof. Onur Boyman der Klinik für Immunologie am UniversitätsSpital Zürich und Prof. Lukas Sommer des Anatomischen Instituts der Universität Zürich. Neben dem Universitären Forschungsschwerpunkt wurde das Team auch durch Grants der Hel­mut Horten Stiftung gefördert sowie durch die Stiftung Krebsforschung Schweiz und den Schwei­zerischen Nationalfonds.