Basel – Einige Krankheitserreger nisten sich dauerhaft im Körper ein und verursachen so chronische Infektionen. Forschende der Universität Basel haben nun einen Mechanismus entdeckt, wie ein bakterielles Toxin hochselektiv Proteine in den Körperzellen angreift und damit zum langfristigen Überleben der Bakterien beiträgt. Die kürzlich in «PNAS» veröffentlichte Studie liefert neue Einblicke in die Aktivität und Funktion von bakteriellen Toxinen.
Dringen Krankheitserreger in unseren Körper ein wird dadurch das Immunsystem alarmiert. Abwehrzellen werden zum Infektionsherd rekrutiert und eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt, um die Eindringlinge rasch zu beseitigen. Einige Erreger haben jedoch trickreiche Mittel und Wege gefunden, hinter die Verteidigungslinien zu gelangen. Dazu gehört Bartonella. Indem die Bakterien die Körperzellen zu ihren Gunsten manipulieren, können sie langfristig im Wirt überleben.
Forschende unter der Leitung von Prof. Dr. Christoph Dehio und Prof. Dr. Tilman Schirmer vom Biozentrum der Universität Basel haben nun einen der Mechanismen entdeckt, mit deren Hilfe es Bartonella gelingt sich dauerhaft einzunisten. Die Bakterien injizieren den Körperzellen ein Toxin, welches ganz gezielt eine spezifische Gruppe von Proteinen lahmlegt, die insbesondere für die Immunantwort wichtig sind. Dieser Mechanismus ist wichtig für die Fähigkeit des Erregers, eine chronische Infektion zu verursachen.
Bakterien-Toxine verändern Signalwege in Wirtszellen
In Säugetierzellen fungieren sogenannte Rho GTPasen als molekulare ON-OFF-Schalter, die eine breite Palette von Signalwegen und damit wichtige zelluläre Aktivitäten kontrollieren, wie beispielsweise die Bewegung der Zellen, den Umbau des Zellskeletts sowie die Immunantwort. Diese Proteinfamilie ist daher bevorzugtes Ziel für bakterielle Toxine. Diese konterkarieren die zelluläre Signalweiterleitung und erleichtern den Erregern damit ihren Wirt zu besiedeln. Viele Bakterien-Toxine verursachen jedoch massive Kollateralschäden an den Zellen und beschränken das Überleben der Krankheitserreger auf die akute Infektionsphase.
Im Gegensatz dazu kapert Bartonella seinen Wirt auf eine «sanfte», verträglichere Art und Weise. Der Erreger setzt Toxine frei, die sehr zielgerichtet in Funktionen der Zelle eingreifen. Dadurch schwächt er die Schlagkraft der Immunabwehr ohne die begleitenden Kollateralschäden und ermöglicht ihm, sich dauerhaft im Wirt anzusiedeln. «Wir konnten nun den Mechanismus aufklären, wie das Bep1-Toxin von Bartonella hochselektiv Wirtsproteine angreift», erklärt Dehio. «Es zielt ausschliesslich auf die Proteine der Rac-Unterfamilie ab und nicht auf all die anderen Mitglieder der Familie der Rho-GTPasen, wie es für eine Vielzahl von Toxinen, die akute Infektionen auslösen, bekannt ist.»
Aufklärung der Selektivität von Bakterien-Toxin
Durch eine Kombination aus Strukturanalyse, Modellierung und biochemischen Methoden konnten die Forschenden nun den Mechanismus aufklären, der dieser einzigartigen Selektivität zugrunde liegt. «Das Spektrum an Zielproteinen wird durch die Passform sowie die elektrostatischen Wechselwirkungen eines kurzen Strukturelements des Bep1-Toxins mit zwei Proteinabschnitten, die nur in der Rac-Unterfamilie vorkommen, bestimmt», sagt Dehio. Dieser einfache, aber elegante evolutionäre Schachzug stattet Bartonella mit einem präzisen molekularen Werkzeug aus, um selektiv in zelluläre Signalwege des Wirtes einzugreifen. (Universität Basel/mc/ps)
Originalpublikation
Nikolaus Dietz, Markus Huber, Isabel Sorg, Arnaud Goepfert, Alexander Harms, Tilman Schirmer and Christoph Dehio.
Structural basis for selective AMPylation of Rac-subfamily GTPases by Bartonella effector protein 1 (Bep1)
PNAS (2021), doi: 10.1073/pnas.2023245118