Zürich – Forscher haben dank «Big Data» neue Moleküle identifiziert, die für die Replikation des Grippe-Virus eine wichtige Rolle spielen. Blockiert man diese Wirtsproteine, können sich Influenzaviren weniger gut vermehren. Damit trägt die internationale Studie mit Beteiligung der Universität Zürich dazu bei, neue Therapien und Grippemedikamente zu entwickeln.
Fast jedes Jahr treten in den Wintermonaten Grippeepidemien auf. Gelegentlich können sich neuartige Virusstämme sogar zu weltweiten Pandemien ausbreiten. In den letzten Jahren wurden Influenza A-Viren (IAV) entdeckt, die durch Mutationen gegen die verfügbaren Medikamente zur Grippebehandlung resistent sind. Dies kann dazu führen, dass die Patientinnen und Patienten nicht auf diese ansprechen.
Grippe wird durch Infektionen mit Influenzaviren hervorgerufen, die sich stark in den Atemwegen vermehren. Um sich innerhalb von Atemwegszellen zu replizieren, sind die Viren auf Wirtsmoleküle angewiesen. Deshalb wurde in den letzten Jahren versucht, die für diesen Prozess wichtigen Wirtsmoleküle zu identifizieren und zu blockieren, um so das Virus zu stoppen.
Hemmung von Wirtsproteinen vermindert Viruswachstum
Diesen Ansatz der Grippebehandlung verfolgt auch eine internationale Studie, an der die Universität Zürich beteiligt ist. Die Forscherteams aus der Schweiz, Deutschland und den USA werteten Datensätze von unabhängigen Veröffentlichungen zu IAV-Wirtsmolekülen aus. Diese Studien fokussieren auf die Gesamtheit der für das Virus benötigten Gene («GenO-MICs») und Proteine («ProteOMICs») und produzieren eine sehr grosse Menge an Daten. Dank der umfassenden Analyse dieser «OMICs»-Datenbanken konnten 20 bisher unerkannte Wirtsmoleküle entdeckt werden, die das Wachstum von Influenza A-Viren fördern.
«Diese unveränderbaren Wirtsproteine sind für die Replikation der Viren unerlässlich. Wir können sie nun nutzen, um die Weiterverbreitung zu stoppen», erklärt Prof. Silke Stertz vom Institut für Medizinische Virologie der Universität Zürich. Eines dieser Wirtsproteine ist «UBR4». Dieses Protein wird vom Virus für den Transport viraler Proteine an die Zellmembran und damit für den Bau neuer Partikel benötigt. Dies passiert wie folgt: Das Influenza A-Virus dringt in die Wirtszelle ein und vermehrt sich dort. Dann werden die viralen Komponenten an die Zelloberfläche gebracht und dort zu neuen Viren zusammengesetzt. Aus einer einzigen infizierten Wirtszelle können so bis zu 20’000 neue Influenzaviren entstehen.
Die Studie zeigt auf, dass die Blockierung von «UBR4» die Produktion neuer Viruspartikel in infizierten Zellen hemmt. So gelang es bei Mäusen, die IAV-Replikation abzuschwächen und so den Krankheitsverlauf zu reduzieren. Somit erbringt die Studie den Nachweis, dass die Blockierung von Wirtsmolekülen als therapeutische Strategie für die Influenza-Behandlung möglich ist.
Öffentliches Webportal unterstützt die Medikamentenentwicklung
Das Forschungsteam erstellte ein vereinfachtes, benutzerfreundliches Webportal (www.metascape.org/IAV) zur Influenza-Wirt-Interaktion. Die Site ist auch anderen Forschenden zugänglich, ermöglicht individuelle Anfragen und bietet Analysetools zum Auffinden von Wirtsproteinen, die wahrscheinlich bei der Grippeinfektion eine Rolle spielen. Damit können die veröffentlichten Daten zur Entwicklung von Influenza-Medikamenten der nächsten Generation beitragen.
«Wir rechnen damit, dass die in dieser Studie beschriebene Herangehensweise und Nutzung von «Big Data» eine Brücke zwischen der biomedizinischen Forschung und der therapeutischen Entwicklung schlägt und neue Erkenntnisse für bisher unbeantwortete medizinische Fragen ermöglicht», sagt Mitautor Sumit Chanda vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) in Kalifornien. (Universität Zürich/mc/ps)
Literatur:
Shashank Tripathi, Marie O. Pohl, ….,Silke Stertz et al.: Meta-and Orthogonal Integration of Influenza ‹OMICs› Data Reveals UBR4 as a Critical Regulator of M2 Ion Channel Membrane Trafficking. Cell Host & Microbe, December 9, 2015. doi: 10.1016/