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Zürich – Das Protein Uromodulin wird von der Niere in den Urin ausgeschieden. Eine erhöhte Konzentration an Uromodulin kann zu Bluthochdruck und Nierenschäden führen. Forscher der Universität Zürich belegen gemeinsam mit internationalen Kollegen, dass dieses Urinprotein bei Trägern eines Risikogens stärker exprimiert wird. Die zentrale Rolle von Uromodulin ist ein wichtiger Ansatzpunkt für die Therapie von Bluthochdruck und chronischem Nierenversagen.
Uromodulin ist das am höchsten konzentrierte Eiweiss im Urin und schützt die Niere vor Nierensteinbildung und Harnwegsinfektionen. Obwohl es bereits vor mehr als 50 Jahren entdeckt wurde, bleibt seine physiologische Rolle bis heute geheimnisvoll. Nun deckt ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Prof. Olivier Devuyst von der Universität Zürich die Rolle von Uromodulin als Risikofaktor für Bluthochdruck und chronisches Nierenversagen auf. Erhöhte Konzentration von Uromodulin führt auch zu Nierenschäden
Häufige Erkrankungsformen
Arterielle Hypertonie, im täglichen Sprachgebrauch als Bluthochdruck benannt, sowie chronisches Nierenversagen häufen sich in der Gesamtbevölkerung. Bekannt ist, dass genetische Faktoren das Risiko erhöhen, von diesen Leiden betroffen zu sein. So geht man davon aus, dass Mutationen im Gen für Uromodulin (UMOD-Gen) zu Nierenkrankheiten führen. Welche Mechanismen dabei zum Tragen kommen, ist jedoch nur schwer erforschbar. «Es ist uns jetzt gelungen zu zeigen, dass eine häufige Variation in der Promotor-Region des UMOD-Gens eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die letztlich zu Hypertonie oder einem chronischen Nierenleiden führen», so Olivier Devuyst.
Diese Schlussfolgerung basiert auf der Beobachtung, dass Personen mit diesen Risikovarianten im UMOD-Gen höhere Konzentrationen von Uromodulin im Urin und in der Niere aufweisen, verglichen mit Personen, die schützende Varianten tragen. Mit Hilfe von Mausmodellen erforschten die Studienautoren die Auswirkungen von unterschiedlich erhöhter Expression von Uromodulin auf das Entstehen von Nierenschäden und erhöhtem Blutdruck. Ihnen ist dabei aufgefallen, dass Mäuse mit hoher Expression von Uromodulin auch eine erhöhte Reabsorption von Salz in den Nieren aufweisen, welche wiederum für den hohen Blutdruck verantwortlich ist.
Transporter ausfindig gemacht
Den Forschenden ist es ausserdem gelungen, in Zellmodellen den Transporter ausfindig zu machen, der für diese erhöhte Salzreabsorption verantwortlich ist, und, sie konnten den arteriellen Tonus anschliessend mit einem weitverbreiteten Diuretikum wieder normalisieren. Die Resultate lassen sich direkt auf den Menschen übertragen. «Wir können belegen, dass gerade Personen, welche die Risikovarianten tragen und eine erhöhte Expression von Uromodulin aufweisen, stärker auf das gleiche Diuretikum ansprechen und ihr arterielle Tonus signifikant gesenkt werden kann», sagt Olivier Devuyst. Interessanterweise haben die Forschenden ebenfalls entdeckt, dass diese hohe Expression von Uromodulin zu Nierenschäden führt. Diese Läsionen werden mit zunehmendem Alter zusehends ausgeprägter. Die Studie bestätigt nicht zuletzt auch die herausragende Rolle der Niere bei der Regulierung des Blutdruckes. «Das Eiweiss Uromodulin konnte als mögliches Ziel für therapeutische Interventionen zur Kontrolle des Blutdruckes und zum Erhalt der Nierenfunktion identifiziert werden», schliesst Olivier Devuyst. (UZH/mc/ps)
Literatur
Matteo Trudu, Sylvie Janas, Chiara Lanzani, Huguette Debaix, Céline Schaeffer, Masami Ikehata, Lorena Citterio, Sylvie Demaretz, Francesco Trevisani, Giuseppe Ristagno, Bob Glaudemans, Kamel Laghmani, Giacomo Dell’Antonio, the Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) team, Johannes Loffing, Maria P Rastaldi, Paolo Manunta, Olivier Devuyst, Luca Rampoldi. Common noncoding UMOD variants induce salt-sensitive hypertension and kidney damage by increasing uromodulin expression. Nature Medicine. 3 November, 2013. Doi:10.1038/nm.3384
Hintergrund
Geleitet und koordiniert wurde die aktuelle Studie von Dr. Luca Rampoldi vom San Raffaele Institut in Mailand und Prof. Olivier Devuyst von der Universität Zürich. Basierend auf den Daten von Maus- und Zellmodellen sowie auf Patientenkohorten, waren ausserdem noch involviert: The Swiss National Centre of Competence in Research (NCCR) Kidney Control of Homeostasis (Kidney.CH), Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension: Skipogh.