Jean-Pierre Bourquin, pädiatrischer Onkologe am Universitätskinderspital Zürich.
Zürich – In industrialisierten Ländern wie der Schweiz ist die akute lymphoblastische Leukämie die häufigste Krebsart bei Kindern. Gemeinsam mit internationalen Forschenden ist es einem Kinder-Onkologen der Universität Zürich gelungen, eine bislang als unheilbar geltende Form dieses Blutkrebs genetisch zu entschlüsseln sowie Hinweise für neue Therapie-Möglichkeiten zu erhalten.
Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) tritt gehäuft zwischen dem zweiten und dritten Lebensjahr auf. Dieser Blutkrebs weist verschiedene Formen auf, die sich durch bestimmte Veränderungen im Erbmaterial der Leukämiezellen unterscheiden. Wissenschaftler eines internationalen Verbundprojekts unter der Leitung von Jean-Pierre Bourquin, pädiatrischer Onkologe am Universitätskinderspital Zürich und Martin Stanulla, Professor an der Medizinischen Hochschule Hannover, ist es gelungen, das Genom eines bis anhin unheilbaren Subtyps der akuten lymphoblastischen Leukämie zu entschlüsseln.
Bereits bekannt ist, dass bei dieser Form der akuten lymphoblastischen Leukämie die beiden Gene, TCF3 und HLF, fehlerhaft zusammengelagert sind. Diese Veränderung im genetischen Code macht die Leukämie resistent gegenüber allen gängigen Therapien. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben nun entdeckt, dass zusätzlich zu den zwei fehlerhaft zusammengelagerten Genen noch andere DNA-Bereiche verändert sind.
Ein Wolf im Schafspelz
In den untersuchten Leukämiezellen zeigten sich fehlerhafte Gene, die die Entwicklung ganz bestimmter Abwehrzellen des Blutes, sogenannte B-Lymphozyten, steuern und das Zellwachstum fördern. Das Zusammenspiel mit der fehlerhaften Zusammenlagerung von TCF3 und HLF führt zu einer bislang nicht wahrgenommenen Rückentwicklung der Leukämiezellen auf eine sehr frühe, stammzellartige Entwicklungsstufe, die den Zellen äusserlich nicht ansehbar ist – eine Art «Wolf im Schafspelz».
Zusätzlich entwickelte Jean-Pierre Bourquin am universitären Kinderspital in Zürich ein humanisiertes Mausmodell. Dieses ermöglicht es, Leukämien wie die ALL unter sehr ähnlichen Bedingungen wie im Menschen zu erforschen. «Wir können mit diesem Model neue Therapiemöglichkeiten viel effektiver erforschen», so Jean-Pierre Bourquin. Die in der Maus wachsenden menschlichen Leukämiezellen behalten die massgeblichen genetischen Veränderungen und bilden daher laut Bourquin eine wirklichkeitsnahe Möglichkeit, neue Therapien patientenorientiert zu prüfen.
Vielversprechende Medikamententests
Auf dieser Basis testet die Zürcher Forschungsgruppe hundert neuartige Medikamente. Einige darunter, die zum Teil noch weiter klinisch entwickelt werden, haben eine sehr starke positive Wirkung gezeigt. Beispielsweise das Medikament Venetoclax, das sich spezifisch gegen das für den programmierten Zelltod relevante Protein BCL2 richtet und bereits bei anderen Krebsarten funktioniert hat.
Im Mausmodell führte Venetoclax zu einem deutlichen Rückgang der Erkrankung, gefolgt von langanhaltenden Phasen ohne Krankheitszeichen, wenn es mit einer herkömmlichen Chemotherapie für Leukämien verabreicht wurde. «In weiterführenden Studien muss nun getestet werden, wie die Ergebnisse unserer Studie für Therapie-Möglichkeiten genutzt werden können», sagt Jean-Pierre Bourquin. «Unsere Arbeit zeigt das grosse Potential von koordinierten, interdisziplinären Forschungsansätzen unter Einbezug neuester technologischer Möglichkeiten für die Krebsforschung», schliesst Jean-Pierre Bourquin.
Die Entwicklung neuer Therapien im humanisierten Leukämiemodel wurde durch den Schweizerischen Nationalfond und dem klinischen Forschungsschwerpunktprojekt «Human Hemato-Lymphatic Diseases» der Universität Zürich unterstützt. Die genetischen Untersuchungen wurden über das Umweltforschungsprogramm des deutschen Bundesumweltministeriums vom Bundesamt für Strahlenschutz gefördert. (Universität Zürich/mc/ps)
Literatur:
Ute Fischer et.al. Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. 27 July, 2015. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3362.