Zürich – Fast alle Zellen im menschlichen Körper besitzen eine Zilie, einen dünnen Zellfortsatz, der wie eine Antenne Signale aus der Umwelt an die Zelle weiterleitet. Forschende der Universität Zürich zeigen nun, dass diese Sinneshärchen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von schwarzem Hautkrebs spielen. Wird ihre Bildung in gutartigen Pigmentzellen unterdrückt, entarten die Zellen und entwickeln ein aggressives Melanom.
Der schwarze Hautkrebs ist eine der aggressivsten Tumorarten beim Menschen. Trotz erstaunlicher Erfolge mit neuen Behandlungen wie Immunotherapien gibt es immer noch viele Melanompatienten, die nicht geheilt werden können oder bei denen nach einer erfolgreichen Therapie die Krebserkrankung mit der Zeit wieder ausbricht. Um neuartige Therapieansätze zu entwickeln, ist ein vertieftes Verständnis der Tumorbiologie unabdingbar. Im Zentrum steht die Frage, welche Veränderungen in einer gutartigen Zelle dazu führen, dass ein bösartiger Tumor entsteht.
Melanombildung und -ausbreitung wird auch epigenetisch gesteuert
Ein Forscherteam unter der Leitung von Lukas Sommer, Professor am Anatomischen Institut der Universität Zürich, konnte nun zeigen, dass neben genetischen Ursachen wie Mutationen im Erbgut auch epigenetische Faktoren für die Entstehung und Ausbreitung eines Melanoms verantwortlich sind. Epigenetische Faktoren beeinflussen die Gensequenz nicht direkt, sondern regulieren wie effizient bestimmte Gene in den Zellen abgelesen werden. Die UZH-Forschenden konzentrierten sich auf das Eiweiss EZH2, das – im Gegensatz zu gutartigen Zellen – sehr häufig in Melanomzellen zu finden und wesentlich an der Melanombildung beteiligt ist.
EZH2 unterdrückt Bildung von Zilien und führt zu Metastasen
Um herauszufinden, wie der epigenetische Faktor zur Aggressivität des Melanoms beiträgt, untersuchten die Wissenschaftler alle Gene, die durch EZH2 gesteuert werden. «Wir waren sehr überrascht, dass wir viele Gene gefunden haben, die für die Bildung von Zilien mitverantwortlich sind», sagt Studienleiter Sommer. Offenbar werden die Ziliengene von EZH2 unterdrückt, so dass bösartige Melanomzellen viel weniger dieser Sinneshärchen besitzen als gutartige Pigmentzellen der Haut. Mithilfe von menschlichen Melanomzellen und Mausmodellen gelang den Forschenden der Nachweis, dass der Zilienverlust in den Pigmentzellen krebsauslösende Signalwege aktiviert, was schliesslich zur Entstehung aggressiver, metastasierender Melanome führt.
Ansatz für neue Tumortherapien
Dass die Zellen ihre Zilien verlieren, ist ein Kennzeichen für viele Krebsarten. «Die epigenetische Steuerung der Zilienbildung, die wir nun beim Melanom entdeckt haben, dürfte auch für die Entstehung von anderen Krebsarten wie Brust- und Hirntumore relevant sein», erläutert Lukas Sommer. Medikamente, die EZH2 blockieren, dürften eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Melanomen sein, möglicherweise in Kombination mit Immunotherapien, so Sommer. (UZH/mc/ps)
Literatur:
Daniel Zingg, Julien Debbache, Rodrigo Peña-Hernández, Ana T. Antunes, Simon M. Schaefer, Phil F. Cheng, Dario Zimmerli, Jessica Haeusel, Raquel R. Calçada, Eylul Tuncer, Yudong Zhang, Raphaël Bossart, Kwok-Kin Wong, Konrad Basler, Reinhard Dummer, Raffaella Santoro, Mitchell P. Levesque, and Lukas Sommer. EZH2-mediated primary cilium deconstruction drives metastatic melanoma formation. Cancer Cell, July 2, 2018. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.06.001
Projektförderung
Diese Forschungsarbeit entstand durch die Zusammenarbeit von Medizinern und Biologen im Rahmen des Universitären Forschungsschwerpunkts «Translationale Krebsforschung». Zudem wurde das Team durch die Krebsliga Schweiz und den Schweizerischen Nationalfonds finanziell unterstützt.